Perché gli obesi hanno infiammazione ipotalamica
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 10 giugno 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
È stato scoperto di recente che l’infiammazione ipotalamica e la gliosi sono
processi che precedono la genesi della condizione patomorfologica
di eccesso ponderale caratterizzata dallo sviluppo e dall’accumulo di grasso,
comunemente definita obesità. La
ricerca condotta su modelli sperimentali, in particolare su roditori, ha
dimostrato che infiammazione ipotalamica e gliosi si
verificano rapidamente dopo l’istituzione di una dieta con alto contenuto di
grassi[1], e
che la sensibilità o la resistenza all’obesità indotta dalla dieta nei roditori
era strettamente correlata con la presenza o l’assenza di infiammazione ipotalamica
e gliosi reattiva[2].
Inoltre, interventi funzionali che accrescono o riducono l’infiammazione nei
neuroni e nella glia, corrispondentemente alterano l’aumento di peso associato
alla dieta. Sulla base di queste evidenze si è ritenuto che l’infiammazione
cerebrale, e in particolare ipotalamica, e la gliosi
abbiano un ruolo patogenetico nell’obesità, costituendo processi responsabili
delle alterazioni della regolazione energetico-metabolica[3].
Sebbene da alcuni ricercatori siano stati ottenuti
dati in contrasto con la tesi del ruolo patogenetico dell’infiammazione
ipotalamica, altri studi hanno esteso l’indagine all’uomo riscontrando negli
obesi alterazioni della connettività, oltre che gliosi[4].
Quest’anno è stato pubblicato uno studio che ha documentato un meccanismo di
segnalazione astrocitaria (IKKβ/NF-KB)
necessario tanto per l’infiammazione dell’ipotalamo quanto per il conseguente
sviluppo di obesità[5].
Ora, Kreutzer e colleghi
hanno pubblicato il risultato di un’indagine nell’uomo volta ad identificare la
presenza di fattori ambientali o genetici in grado di influenzare lo sviluppo
dell’infiammazione ipotalamica connessa con l’obesità.
(Kreutzer C., et al., Hypothalamic
Inflammation in Human Obesity is Mediated by Environmental and Genetic Factors.
Diabetes – Epub
ahead of print doi: 10.2337/db17-0067, Jun 2, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Radiology and Neuroradiology, Institute
of Medical Informatics and Statistics, Institute for Experimental Cancer
Research, Institute of Clinical Molecular Biology, University of Kiel
(Germania); Department of Anatomy, Histology and Embriology,
University of Patras (Grecia);
Department of Nuclear Medicine, University of Cologne (Germania).
Di passaggio, si ricordano qui alcune nozioni relative
al rapporto di controllo del cervello sul grasso di deposito che costituisce la
riserva di energia a lungo termine dell’organismo.
Eleganti esperimenti di parabiosi, che associavano
un topo normale ad uno mutante portatore di una mutazione omozigotica recessiva
del gene obesity
(ob)
responsabile di obesità ed ipotermia, avevano dimostrato che i mutanti
mancavano di un segnale circolante
proveniente dai depositi di grasso in grado di controllare a feedback l’assunzione di cibo e a feed-forward il
dispendio energetico. Altri esperimenti avevano dimostrato che i topi con una
mutazione omozigote per il gene diabetes (db),
invece di mancare del segnale, mancavano di un recettore. Circa 25 anni dopo i primi esperimenti di parabiosi,
Jeffrey Friedman e colleghi identificarono il segnale in un peptide circolante
che fu chiamato leptina (dal greco leptos = snello, sottile, magro). La
leptina è trasportata attraverso la barriera emato-encefalica ed agisce nel
cervello e alla periferia su recettori che sono membri della superfamiglia dei
recettori ad elica.
La leptina circolante e l’insulina interagiscono con
i loro recettori situati sulla membrana di due
popolazioni di neuroni del nucleo
arcuato dell’ipotalamo mediale.
Queste due popolazioni neuroniche rispondono in maniera opposta a leptina e
insulina: una rilascia due segnali anabolici, ossia il peptide Y (NPY) e l’AGRP
(agouti-related peptide)[6],
l’altra rilascia due segnali catabolici, ossia α-MSH e CART. Fasci di
proiezione diretti dal nucleo arcuato dell’ipotalamo alle regioni paraventricolare e laterale dell’ipotalamo, da oltre mezzo secolo note per il loro
controllo sulla funzione alimentare, riverberano gli effetti della segnalazione
di leptina e insulina circolante.
Anche se queste componenti ipotalamiche sono le più
note e studiate per la comprensione della fisiologia del rapporto tra funzione
alimentare e metabolismo, il circuito
neurale responsabile dell’equilibrio energetico è più esteso e distribuito
nell’encefalo. In particolare, importanti componenti sono nel complesso vagale dorsale sito nella
porzione caudale del tronco encefalico.
Kreutzer e
colleghi hanno studiato mediante risonanza magnetica nucleare (MRI, magnetic resonance imaging) l’ipotalamo
medio-basale di 57 volontari obesi e 54 soggetti di controllo non affetti
da obesità ed equivalenti per età e sesso. Il rilievo dell’attività del
processo infiammatorio si è basato sull’iperintensità del segnale in T2, come
già avvenuto in precedenti studi sull’uomo.
Il primo dato
rilevante, emerso dall’osservazione delle sezioni tomografiche in risonanza
magnetica, è che il segnale iperintenso in T2 si
rilevava nell’ipotalamo medio-basale di sinistra, ma non nella regione
corrispondente dell’emiencefalo di destra, fortemente
associata con una infiammazione sistemica di basso grado.
Si è poi cercato di stabilire se il processo
infiammatorio fosse tale da determinare un danno anatomico rilevabile al
livello neuronico o se, pur essendo in presenza delle modificazioni cellulari e
molecolari tipiche dell’infiammazione, la struttura neuronica e gliale della
regione ipotalamica esplorata rimanesse sostanzialmente integra. A questo scopo
si è proceduto ad un’analisi spettroscopica, sempre mediante MRI (MRI-spectroscopy). La
tecnica applicata alla metodica di risonanza ha rivelato, nell’area studiata
dell’ipotalamo di sinistra delle persone obese, un numero di neuroni pari a
quello registrato nei soggetti di controllo privi di eccesso ponderale,
indicando la presenza di uno stato patologico di carattere funzionale e non
strutturale, per effetto del processo infiammatorio.
A questo punto i ricercatori hanno analizzato
fattori ambientali e genetici ipoteticamente implicati, per cercare di ottenere
informazioni circa i meccanismi in gioco.
È stata compiuta un’analisi nutrizionale e un
sequenziamento del 16S rDNA microbioma, rilevando che la dieta ad alto tenore
di grassi determina la riduzione di Parasutterella
sp. nell’intestino, che è significativamente correlata all’iperintensità di
T2 nell’ipotalamo medio-basale.
Accanto a questi fattori ambientali, i ricercatori
hanno rilevato che soggetti portatori di comuni polimorfismi in JNK e nel gene
MCR4 sono più suscettibili all’infiammazione ipotalamica.
Infine, una valutazione compiuta dai ricercatori,
sicuramente non rilevante quanto gli esperimenti che hanno suggerito le nozioni
appena riportate ma, ad avviso di chi scrive, di notevole interesse, ha
riguardato un sotto-gruppo sottoposto a chirurgia bariatrica.
Sebbene l’intervento abbia comportato una notevole perdita di peso e un netto
miglioramento della sensibilità periferica all’insulina, non ha avuto alcun
effetto sull’iperintensità di T2 nell’ipotalamo medio-basale.
In conclusione, lo studio di Kreutzer
e colleghi prova che nella specie umana l’obesità è associata ad infiammazione
ipotalamica e disturbi nell’asse intestino-cervello, influenzati da fattori
ambientali e genetici.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
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[1] Thaler J. P., et al. Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans. J Clin Invest. 122 (1): 153-162, 2012. Segni di infiammazione ipotalamica da 1 a 3 giorni dopo l’istituzione della dieta ad alto contenuto di grassi. In questo studio era già stata evidenziata, mediante risonanza magnetica nucleare, gliosi nell’ipotalamo medio-basale di persone obese.
[2] Come è noto la gliosi reattiva è una risposta del sistema nervoso centrale - in questo caso una risposta cerebrale - ad un fattore o ad un’azione nociva. Naturalmente è rilevante l’interessamento dell’ipotalamo, in quanto è la regione cerebrale più importante nel controllo del peso corporeo, del metabolismo, della sete, della fame, ecc.
[3] Dorfman
M. D. & Thaler J. P., Hypothalamic inflammation
and gliosis in obesity. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 22
(5): 325-330, 2015.
[4] Dorfman M.
D. & Thaler J. P., op cit.
[5] Douglass J. D., et al., Astrocyte IKKβ/NF-KB signaling is required for
diet-induced obesity and hypothalamic inflammation. Mol Metab. 6 (4): 366-373, 2017.
[6] Questa molecola è un antagonista endogeno dei recettori della melanocortina MC3 ed MC4; l’agonista endogeno è l’α-MSH, che viene rilasciato dagli ormoni del nucleo arcuato quando l’organismo è in stato catabolico.